Nació no en 1387, como se creía, sino en los ultimos años del siglo XIV. Lo hizo cerca de Vicchio di Mugello, con el nombre de Guido di Pietro, aunque pasaría a la historia como Fray Juan de Fiésole, o, sencillamente, como "el Angélico". Se ha comprobado que en 1417 era ya pintor y todavía lego en Florencia y que al año siguiente le abonaban una tabla pintada para una capilla de la Iglesia de San Esteban del Puente, decorada con frescos de Ambroslo di Baldese. En 1423 volvemos a encontrarlo, en cambio, ya con el nombre de Fray Juan, en el pequeño convento de Santo Domingo de Fiésole, adherente a la reforma del Beato Juan Dominici, según reza un documento en el cual nuestro Pintor figura como autor de una cruz, hoy perdida, para el hospital de Santa María la Nueva. Y en Santo Domingo, es decir, próximo a la capital de Toscana, pero lo suficientemente aislado en la quietud de la luminosa colina fiesolana, Fray Juan permanecerá hasta cerca de 1437, año en que, bajará al convento de San Marcos de Florencia. A esa misma clausura habíase retirado también un hermano suyo, llamado Fray Benito.
Ya en Santo Domingo, Fray Juan era extraordinariamente activo, ayudado en sus pinturas por unos discípulos (entre quienes descuella Zenobio Strozzi), y había dotado con sus encantadoras y piadosísimas imágenes varias iglesias de Florencia, mientras otras pinturas de menor tamaño y unas Vírgenes, eran sin duda destinadas a la devoción particular. En 1429 le es abonado el Precio de un tríptico para los monjes de San Pedro Mártir (actualmente en San Marcos). En 1432-33 tenemos el testimonio de la ejecución de una perdida Anunciación para San Alejandro de Brescia. En 1433 el Gremio de los Lenceros encargó a Fray Juan su grandioso tabernáculo (ahora también en San Marcos) por la suma de 190 florines de oro "o menos si así se lo dicta su conciencia". En 1435 Andrés di Giusto copia La imposición del nombre al Bautista (en San Marcos), teniéndose así noticia de esa pequeña pero importantísima pintura que no desmerece mucho en comparición con las de Masaccio ni con las de van Eyck. El Descendimiento para Santa María del Templo es de 1436, según los documentos; y de 1437 parece ser el tríptico de Perusa. Cuando Fray Felipe Lippi se trasladó (1434) a Padua, la tendencia más avanzada de la pintura florentina quedó, por tanto, representada por Fray Juan, el de Santo Domingo; y, en efecto, Domingo Veneziano, en su famosa carta de 1438, citará como "buenos maestros" en Florencia, sólo a estos dos frailes, Lippi y nuestro pintor.
Después, cuando el Convento de San Marcos pasa de los Silvestrinos a los Dominicos, Fray Juan, con un grupo de ayudantes, decora con frescos la nueva sede de su orden, conforme a la tradición dominica que quería que los conventos estuviesen adornados con pinturas. La obra de San Marcos, incluyendo el espléndido Retablo para la iglesia, debe datar de 1438 a 1446, aproximadamente, y la iglesia fue consagrada en la Epifanía de 1443 por el Papa Eugenio IV. En 1446, ese mismo Pontífice llamó al fraile pintor a Roma, para hacerle decorar una capilla del Vaticano, hoy desaparecida. Y su sucesor, Nicolás V, le encomendó la decoración de la Capilla Nicolina y del gabinete pontificio (1448); sin embargo, durante el verano, para huir del intenso calor de la Urbe, Fray ,luan se retiró a Orvieto, y allí comenzó la pintura de la Capilla de San Bricio, en la Catedral (1447), interrumpida después, y terminada por Lucas Signorelli. Entre los ayudantes que había traído de Florencia estaba Benozzo Gozzoli.
Fray Juan, que había sido ya vicario del pequeño convento de Fiésole en 1432-33, fue nombrado prior -al regresar a Toscana- de 1449 a 1451. (Vasari dice que el Pontífice había pensado desde luego en él como arzobispo de Florencia, en lugar de San Antonino, pero que el artista rehusó por modestia.) En 1452 iba a encargarse de ejecutar los frescos del coro de la Catedral de Prato, que en cambio pintó Lippi,- y en 1453, probablemente, emprendió de nuevo el camino de Roma, donde murió, en el convento de Santa María de la Minerva, el 18 de febrero de 1455, recibiendo, honrosa sepultura.
Vasari, recogiendo testimonios de sus contemporáneos, nos presenta a este hombre como un religioso de vida ejemplar, modesto y absolutamente desinteresado (los productos de sus pinturas eran para el convento), que no olvidaba sus deberes monásticos aun desarrollando su actividad pictórica. No tomaba los pinceles sin haber hecho sus oraciones, no pintaba la figura del Crucificado sin llorar, y no retocaba jamás sus obras, estimando que, como habían sido Pintadas, así quería la voluntad de Dios que quedasen. Así, podía pintar sin cesar, y, en efecto, la producción del Angélico es sorprendentemente amplia. "No quiso pintar nunca otra cosa que Santos" y "acostumbraba decir con frecuencia que quien se dedicaba a este arte tenía necesidad de quietud y de vivir sin otros pensamientos; y quien hace cosas de Cristo, con Cristo debe estar siempre".
El adjetivo "angélico", empleado por primera vez en el "Theotocón" (1469) de fray Domingo da Corella con el significado de "reunido ahora con los ángeles", pero que después, en los escritos de Landino, vino a eqitivaler a "el de la angélica expresión artística", debía en lo sucesivo quedar como justo sobrenombre de este selecto artista-religioso, a quien por parte del pueblo (y con el reconocimiento oficial de la Iglesia) le ha sido asignada también la dignidad celestial de Beato.